Nature 系列专题：2018 风湿病层面关键进展年度回顾

眼疾领域最重要的发展铜奖回顾为我们呈现出了在大体上上的 2018 年中的所获得的最重要的发展，在这些篇文章中的，该领域的主要专家学者描述了他们挑选的本铜奖 3-5 项最重要的发展，概述了它们的临床因素，以及对这两项和未来学术研究的因素。

该铜奖回顾在线刊出于风湿领域合法性期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素因子 IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾领域前沿的发展的精彩内容。

1-哮喘的卫生保健和用药

2018 年，哮喘肺癌的用药获得了重大的发展，出现了一种重新由护士促成的下再降人体内尿素的经营管理新方法，并有证据表明别嘌呤醇和有可能比非布司他很强更好的心微血管安全普遍性。

最重要的发展：

以护士为促成的看护可以改善哮喘病患者的治果，而且很强成本效益 1

非布司他在哮喘和心微血管疟疾病患者中的应果断采用 2

IL-1β药器皿史蒂文斯单依赖性可以卫生保健哮喘肺癌而不改变人体内尿素水平 3

哮喘的经营管理建议

英文字母

推荐见解

1

医疗卫生执法人员需给予医疗卫生方面信息，做好病患者教学管理工作

医疗卫生执法人员采用眼疾学会人体内尿素建议同步进行达标用药，进而给予有效的哮喘经营管理

解决病患者对疟疾的看法，并向他们给予有关哮喘的普遍性质、状况、关联、后果和用药提案的信息

2

检验哮喘的严重总体和心肌梗死

哮喘的严重总体可以通过哮喘石质的存有或外科上的侵蚀来检验

对高血压、砂糖尿病、慢普遍性肾脏疟疾、心微血管疟疾、肥胖等共病应同步进行化疗和必要用药

3

设定人体内尿素浓度的远距离

一般病患者 6u2009mg/dl

哮喘石质哮喘、侵蚀普遍性哮喘病患者 5 mg/dl

4

开始再降尿素用药

根据存有的心肌梗死选择下再降尿素用药和接续用药的血糖

采用别嘌呤醇和作为一线用药

非布司他用药同时存有心微血管疟疾的病患者需要果断

确保病患者对有可能在开始下再降尿素用药期间频繁再次发生的哮喘肺癌有卫生保健措施，有卫生保健哮喘肺癌的行动计划

5

风险评估人体内尿素和氢氧化钠尿素用药以达到远距离

每月风险评估人体内尿素，直到达到远距离

频繁的随访病患者有可能有助坚持用药

确保再降尿素用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体细胞内是 RA 潜在的基因表达用药简而言之

多年来线粒体细胞内一直是海洋生器皿学的前沿，但在大体上上的十年中的，我们日益认清线粒体海洋生器皿能量学在闭环免疫线粒体功能层面的重要普遍性。2018 年的必要学术研究仍然强调线粒体细胞内是类风湿哮喘的潜在用药小分子。

如何通过新陈细胞内来调控瘙痒的呢？上面我们来看类风湿哮喘 (RA) 中的线粒体细胞内闭环基质和免疫线粒体的瘙痒过程，如下图所示。己砂糖细胞激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 小分子 RA 关节成纤维线粒体的集滑凝胶线粒体的首当其冲普遍性。通过水解酶依赖性原 GPR91 转化的水解酶正向内皮线粒体的微血管填充，通过低氧正向因子 1α(HIF1α) 闭环微血管内皮生长因子 (VEGF) 填充。单核免疫线粒体中的灭活砂糖原丝氨酸细胞激酶 3β(GSK3β) 随之而来砂糖酵解和氧磷酸化减小，再降解填充减小，线粒体凝胶电位减小，线粒体方面凝胶的转变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要的发展：

成纤维线粒体的集滑凝胶线粒体超强砂糖酵解，解读大量己砂糖细胞激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，小分子其首当其冲表型；切断 HK2 是一种重新用药策略 1

通过水解酶依赖性原 GPR91 摄取的水解酶正向内皮线粒体的微血管填充表型，通过低氧正向因子 1α小分子微血管内皮生长因子排泄，随之而来迁至、首当其冲和微血管生根减小 2

在类风湿普遍性哮喘和腹水疟疾中的，砂糖原丝氨酸细胞激酶 3β简而言之小分子意味着内质网到线粒体转运钙，免疫线粒体的细胞内文艺活动减小 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 肺癌必要中的微海洋生器皿组的起到

子系统普遍性性疾病（SLE）是多器官自身免疫疟疾的展现，它是由细菌防御简而言之的过度活化和对最大体上的人类一环的免疫识别随之而来。在 2018 年，小肠免疫和候选菌株的心理因素扩张成为 SLE 肺癌必要中的最前沿的最重要的发展。

最重要的发展：

在病变易感小肠和子系统普遍性性疾病 (SLE) 病患者亚群中的，菌株从小肠转回到骨髓，有可能驱动干扰素方面基因的解读和自身依赖性体的造成 1

对线粒体核 Ro60 的值得注意寄生虫共栖就是指器皿同步进行免疫启动，可使易感个体造成生理自身免疫和疟疾方面的自身免疫 2

与干燥综合征病患者类似，SLE 病患者小肠肠胃多的集普遍性受限；即便如此，这两组病患者的食道肠胃都是由有很大差异 3

上面是有可能随之而来 SLE 肺癌的病菌海洋生器皿必要示例：在身体健康青年人中的，小肠屏障完好，由多种器皿种都是由的小肠肠胃东南面稳定状况状况。再次发生远比的子系统普遍性性疾病 (SLE) 有可能与小肠肠胃多的集普遍性受限和小肠屏障损害有关，从而随之而来许多不同的肠胃方面的免疫心理因素。寄生虫转回到将水病变和骨髓可随之而来芳基烃依赖性原 (AhR) 子系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 方面基因的解读减小以及自身依赖性体的造成。早期小肠定植转变成 B 线粒体库，并且有助微海洋生器皿群器皿种的平衡和对关的自身免疫肺癌机理的人类自身依赖性原的寄生虫直向就是指器皿的敏感普遍性。暴露于寄生虫直系就是指器皿可以造成了自身依赖性体（例如核砂糖核细胞 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 药器皿来最佳化用药

Wnt 回波传导简而言之是目前用于肩胛骨质疏松的合成细胞内用药的远距离。2018 年的学术研究揭示了更多关于内源普遍性操纵 Wnt 方面回波传导的信息，包括天然 Wnt 依赖性必要和重新合成细胞内回波通路，可以用来克服这两项用药带来的面对。

最重要的发展：

内源普遍性 Wnt 药器皿在肩胛骨中的的调低，这有可能是依赖性硬化细胞用药的合成细胞内起到的网络服务期状况，也有可能是依赖性 Dickkopf 方面细胞 1 用药的有限功用的状况 1-2

Wnt1 回波通路有可能是一种重新脂质依赖性原方面细胞 5 (LRP5) 独立的合成细胞内简而言之 3

以前认为苞尿素醇和-1-戊醇和是氨酸因子，大体上上有可能是依赖性转化用药的小分子 4

针对定格 Wnt 回波传导的用药带来的面对有很多：针对脂质依赖性原方面细胞 5 (LRP5) 小分子的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的依赖性硬化剂用药的初始血糖虽然是合成细胞内的，而会造成了天然 Wnt 药器皿的调低，并在不足之处相同血糖的用药中的被翻转。随着时间的推移，这种调低依赖性了用药的合成细胞内起到，随之而来「用药网络服务」。2018 年确定了都有 Wnt 回波转导和苞尿素醇和-1-戊醇和回波简而言之在内的合成（或半合成）回波简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 药器皿调低的限制尚不正确。攻取 Wnt 药器皿调低的其他新方法是切断多种药器皿或应运而生无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择普遍性 JAK 药器皿时代的到来

Janus 细胞激酶（JAK）药器皿（jakinibs）通过大量趋化因子基因表达下游回波传导，可有效用药自身免疫普遍性疟疾和风湿普遍性疟疾。大体上上仍然研制出出重新 JAK 药器皿，可以选择普遍性依赖性个体 JAK 线粒体简而言之，拥有更窄趋化因子可知，但这些药器皿与现有药器皿远比如何？

最重要的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择普遍性药器皿，在银屑病哮喘的用药中的显著，且没有意想不到的安全普遍性解决办法 1

非甾体类依赖性炎药无效的强直普遍性脊柱炎病患者采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明选择普遍性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效普遍性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编者： 高薇