Nature 系列专题：2018 哮喘领域关键进展年度回顾

风湿病病应用这两项重大突破年度简述为我们再现了在过去的 2018 年里面所取得的这两项重大突破，在这些评论里面，该应用的主要专家描述了他们拣选的本年度 3-5 项这两项重大突破，概述了它们的针灸负面影响，以及对也就是说和未来研究者的负面影响。

该年度简述该网站发表于风湿病应用至高无上期刊 Nature Reviews Rheumatology（负面影响生物体 IF：15.661）上，小编将带您描绘出风湿病病应用前沿重大突破的精彩内容。

1-肾结石质的预防性和化疗

2018 年，肾结石质发烧的化疗取得了重大重大突破，出现了一种非常进一步由牙医促成的降于低毒素尿素的管理制度新方法，并有证据证明别嘌呤衍生可作学显然比非布司他具有非常好的心毛细血管安全性。

这两项重大突破：

以牙医为促成的医疗可以强化肾结石质症状的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在肾结石质和心毛细血管营养不良症状里面应慎重用到 2

IL-1β酶抑制剂康纳单抗病毒可以预防性肾结石质发烧而不相反毒素尿素高度 3

肾结石质的管理制度敦促

编号

推荐意见

1

医疗保健执法人员均需给予医疗保健就其文档，做好症状教育工作

医疗保健执法人员用到风湿病病学可能会毒素尿素敦促完成符合规定化疗，进而给予有效率的肾结石质管理制度

妥善解决症状对营养不良的见解，并向他们给予有关肾结石质的性质、原因、相关联、灾难和化疗计划的文档

2

审计肾结石质的严重往往和出血

肾结石质的严重往往可以通过肾结石质石质的依赖于或某类上的侵蚀来审计

对腹水、酱油尿病、慢性脾脏营养不良、心毛细血管营养不良、肥胖等共病应完成筛查和合适化疗

3

旧版毒素尿素剂量的目标

一般症状 6u2009mg/dl

肾结石质石质肾结石质、侵蚀性肾结石质症状 5 mg/dl

4

开始降于尿素化疗

根据依赖于的出血选取降于低尿素化疗和起始化疗的剂量

用到别嘌呤衍生可作学作为一线化疗

非布司他化疗同时依赖于心毛细血管营养不良的症状必须慎重

保证症状对显然在开始降于低尿素化疗期间频频发生的肾结石质发烧有预防性措施，有预防性肾结石质发烧的行动计划

5

检测毒素尿素和滴定尿素化疗以达到目标

每月检测毒素尿素，直到达到目标

频频的随访症状显然非常进一步坚持化疗

保证降于尿素化疗前提

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白人体内是 RA 潜在的核酸化疗间接地

依然蛋白人体内一直是生可作学科学的前沿，但在过去的十年里面，我们逐渐意识到蛋白生可作学能量学在恒定免疫的系统蛋白功能方面的重要性。2018 年的程序研究者从未强调蛋白人体内是类风湿病痛风的潜在化疗靶点。

如何通过新陈人体内来依赖性炎症的呢？下面我们来看类风湿病痛风 (RA) 里面蛋白人体内恒定基质和免疫的系统蛋白的炎症过程，如下图所示。己酱油磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 手部成纤维蛋白样滑膜蛋白的摧残性。通过丙酸酶 GPR91 吸收的丙酸诱导内皮蛋白的毛细血管作用于，通过低氧诱导生物体 1α(HIF1α) 恒定毛细血管内皮糖蛋白 (VEGF) 作用于。单核巨噬蛋白里面灭活酱油原合成酶磷酸化 3β(GSK3β) 随之而来酱油酵解和氧化磷酸化减少，活性氧作用于减少，蛋白质膜电位减少，蛋白质就其膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项重大突破：

成纤维蛋白样滑膜蛋白微酱油酵解，强调大量己酱油磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其摧残表DF；切断 HK2 是一种非常进一步化疗方式而 1

通过丙酸酶 GPR91 所含的丙酸诱导内皮蛋白的毛细血管作用于表DF，通过低氧诱导生物体 1α特异性毛细血管内皮糖蛋白分泌，随之而来迁至、摧残和毛细血管萌发减少 2

在类风湿病性痛风和十二指肠营养不良里面，酱油原合成酶磷酸化 3β间接地特异性依赖于内质网到蛋白质水路钙，巨噬蛋白的人体内活动减少 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症程序里面微生可作学小组的作用

的系统性皮肤病（SLE）是多器官免疫的系统营养不良的体现，它是由宿主抵御间接地的过度转录和对最原则上的生命构成部分的免疫的系统识别惹来。在 2018 年，排泄免疫的系统和候选免疫的系统的痉挛兼并成为 SLE 病症程序里面最前沿的这两项重大突破。

这两项重大突破：

在病变易感小鼠和的系统性皮肤病 (SLE) 症状亚群集里面，免疫的系统从腹腔转到到肝脏，显然飞轮糖蛋白就其基因的强调和自身病原体的转化成 1

对核酱油体 Ro60 的原始寄生虫共栖相异可作完成免疫的系统关机，可使易感形态转化成生理免疫的系统和营养不良就其的免疫的系统 2

与湿气综合征症状相似，SLE 症状排泄微生物集重要性受限；相对于之下，这两小组症状的口部微生物集构成有较大不同 3

下面是显然惹来 SLE 病症的致病生可作学程序左图：在健康许多人集里面，排泄一道完好，由多种生境构成的排泄微生物集处于动态最大限度状态。发生明显的的系统性皮肤病 (SLE) 显然与排泄微生物集重要性受限和排泄一道受损有关，从而随之而来许多相异的微生物集就其的免疫的系统痉挛。寄生虫转到到引流淋巴结和肝脏可随之而来乙基碳氢化合物酶 (AhR) 的系统的转录、I DF糖蛋白 (IFN) 就其基因的强调减少以及自身病原体的转化成。早期排泄定植形成 B 蛋白坎，并且非常进一步微生可作学群集生境的最大限度和对涉及免疫的系统病症机理的生物自身抗病毒原的寄生虫直向相异可作的一般来说。沾染于寄生虫直系相异可作可以随之而来自身病原体（例如核酱油核蛋白 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 酶抑制剂来优化化疗

Wnt 频谱表征间接地是目前用于骨质疏松症的合成人体内疗法的目标。2018 年的研究者揭示了非常多关于催化作用控制 Wnt 就其频谱表征的文档，包括天然 Wnt 抑制程序和非常进一步合成人体内频谱移动式，可以用来克服也就是说化疗带给的挑战。

这两项重大突破：

催化作用 Wnt 酶抑制剂在骨里面的挂钩，这显然是抗病毒硬化蛋白疗法的合成人体内作用的SDK期原因，也显然是抗病毒 Dickkopf 就其蛋白 1 疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 频谱移动式显然是一种非常进一步低密度脂蛋白酶就其蛋白 5 (LRP5) 脱离的合成人体内间接地 3

以前认为鞘氧衍生可作学-1-酯类是多肽生物体，从前显然是抗病毒吸收化疗的靶点 4

针对经典作品 Wnt 频谱表征的疗法带给的挑战有很多：针对低密度脂蛋白酶就其蛋白 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的抗病毒硬化剂化疗的初始剂量虽然是合成人体内的，短时间内随之而来天然 Wnt 酶抑制剂的挂钩，并在非常进一步相同剂量的化疗里面被放大。随着时间的推移，这种挂钩抑制了化疗的合成人体内作用，随之而来「化疗SDK」。2018 年确定了包含 Wnt 频谱转导和鞘氧衍生可作学-1-酯类频谱间接地在内的合成（或半合成）频谱间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 酶抑制剂挂钩的限制尚为不清楚。攻克 Wnt 酶抑制剂挂钩的其他新方法是切断多种酶抑制剂或转用无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 酶抑制剂时期的到来

Janus 磷酸化（JAK）酶抑制剂（jakinibs）通过大量蛋白生物体核酸三角洲频谱表征，可有效率化疗免疫的系统性营养不良和风湿病性营养不良。从前从未研发出非常进一步 JAK 酶抑制剂，可以针对性抑制形态 JAK 蛋白间接地，握有非常窄蛋白生物体谱，但这些酶抑制剂与现有抗病毒生素相对于如何？

这两项重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性酶抑制剂，在银屑病痛风的化疗里面总体，且没有意想不到的安全性问题 1

非甾体类抗病毒炎药无效的强直性脊柱炎症状采用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期针灸试验证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的有效率性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主笔： 高薇