Nature 系列专题：2018 类风湿性领域关键进展年度回顾

风湿病病层面最重要令人满意年度谈及为我们呈现了在过去的 2018 年中都所夺得的最重要令人满意，在这些篇文章中都，该层面的主要医学专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项最重要令人满意，简述了它们的流行病学制约，以及对当前和期望数据分析的制约。

该年度谈及该网站发表于风湿病层面法理学术刊物 Nature Reviews Rheumatology（制约突变 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病病层面基础性令人满意的精彩内容。

1-肾结石的防止和病患

2018 年，肾结石心脏病的病患夺得了重大令人满意，浮现了一种新的由护理人员积极支持的叛低特异性肾结石的管理新方法，并有证据得出结论别嘌呤酸或许比非布司他具有很好的高血压稳定性。

最重要令人满意：

以护理人员为积极支持的眼科可以改善肾结石患儿的治果，而且具有已成本经济效益 1

非布司他在肾结石和高血压性疾病患儿中都应将严厉应用于 2

IL-1β肽巴恩斯哌可以防止肾结石心脏病而不发生变化特异性肾结石技术水平 3

肾结石的管理同意

编号

推荐赞同

1

医疗卫生人员即可缺少医疗卫生关的资讯，做到患儿高等教育工作

医疗卫生人员应用于风湿病病学就会特异性肾结石同意进行达标病患，进而缺少理论上的肾结石管理

解决患儿对性疾病的看法，并向他们缺少有关肾结石的性质、诱因、关联、原因和病患方案的资讯

2

分析肾结石的相当严重往往和并发症

肾结石的相当严重往往可以通过肾结石石的普遍存在或影像学上的冲刷来分析

对高血压、糖尿病、慢性肾脏性疾病、高血压性疾病、肥胖等共病应将进行筛查和适当病患

3

预设特异性肾结石浓度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

肾结石石肾结石、冲刷性肾结石患儿 5 mg/dl

4

开始叛肾结石病患

根据普遍存在的并发症必即可叛低肾结石病患和接续病患的剂量

应用于别嘌呤酸作为一线病患

非布司他病患同时普遍存在高血压性疾病的患儿即可要严厉

确保安全患儿对或许在开始叛低肾结石病患前夕频密发生的肾结石心脏病有防止措施，有防止肾结石心脏病的实施者

5

监控特异性肾结石和滴定肾结石病患以即便如此

每月监控特异性肾结石，直到即便如此

频密的随访患儿或许更容易坚持病患

确保安全叛肾结石病患充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞糖类是 RA 潜在的特异性病患捷径

长期以来肝细胞糖类一直是人类学的基础性，但在过去的十年中都，我们逐渐了解到肝细胞人类动能学在调节吞噬肝细胞功能各个方面的重要性。2018 年的组态数据分析之前强调肝细胞糖类是类风湿病四肢炎的潜在病患抗癌药物。

如何通过新陈糖类来调控上皮肝细胞的呢？比如说我们来看类风湿病四肢炎 (RA) 中都肝细胞糖类调节基质和吞噬肝细胞的上皮肝细胞流程，如下平面图所示。己糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 四肢已成纤维肝细胞样滑膜肝细胞的侵扰性。通过水解酶受体 GPR91 转化的水解酶作用于肺脏肝细胞的微血管分解已成，通过低氧作用于突变 1α(HIF1α) 调节微血管肺脏生长突变 (VEGF) 分解已成。组织胺巨噬肝细胞中都灭活细胞内还原酶磷酸化 3β(GSK3β) 导致丝氨酸和氧化磷酸化减少，活性氧分解已成减少，线粒体膜电位减少，线粒体关的膜的已成型。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要令人满意：

已成纤维肝细胞样滑膜肝细胞超丝氨酸，表示大量己糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其侵扰表型；阻断 HK2 是一种新的病患策略 1

通过水解酶受体 GPR91 消化的水解酶作用于肺脏肝细胞的微血管分解已成表型，通过低氧作用于突变 1α内源性微血管肺脏生长突变分泌，导致迁移、侵扰和微血管转化成减少 2

在类风湿病性四肢炎和高血压性疾病中都，细胞内还原酶磷酸化 3β捷径内源性依赖于液泡到线粒体海上运输锌，巨噬肝细胞的糖类活动减少 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病组态中都芽孢组的作用

不足之处化脓性（SLE）是多器官神经性性疾病的体现，它是由宿主防御捷径的主因活化和对最基本的生命组已成部分的病因识别引来。在 2018 年，小肠病因和候选寄生虫的生理扩大已成为 SLE 患病组态中都21世纪的最重要令人满意。

最重要令人满意：

在狼疮易感小鼠和不足之处化脓性 (SLE) 患儿亚群中都，寄生虫从小肠转移到肝肝细胞，或许驱动干扰素关的等位基因的表示和自身特异性的归因于 1

对核糖体 Ro60 的原始芽孢共栖同源物进行病因启动时，可使易感个体归因于内分泌神经性和性疾病关的的神经性 2

与干燥综合征患儿完全有所不同，SLE 患儿小肠菌种生态受限；相较之下，这四组患儿的口腔菌种组已成有太大差异 3

比如说是或许引来 SLE 患病的病因人类组态示意平面图：在健康年轻人中都，小肠隔断完整，由多种种群组已成的小肠菌种处于动态连续性状态。发生明显的不足之处化脓性 (SLE) 或许与小肠菌种生态受限和小肠隔断受损有关，从而导致许多不同的菌种关的的病因生理。芽孢转移到引流黏膜和肝肝细胞可导致芳基乙烯受体 (AhR) 管理系统的抑止、I 型干扰素 (IFN) 关的等位基因的表示减少以及自身特异性的归因于。中都期小肠定植已成型 B 肝细胞库，并且更容易芽孢群种群的连续性和对牵涉到神经性患病催化反应将的人类文明自身抑止原的芽孢直向同源物的敏感性。漏出于芽孢直系同源物可以引发自身特异性（例如核糖核细胞内 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 肽来优化病患

Wnt 瞬时作用于捷径是以外用于高血压的还原糖类化学疗法的目标。2018 年的数据分析了解到了更多关于内源性控制 Wnt 关的瞬时作用于的资讯，还包括天然 Wnt 抑止组态和新的还原糖类瞬时移动式，可以用来克服当前病患随之而来的挑战。

最重要令人满意：

内源性 Wnt 肽在颚骨中都的叛至，这或许是抑止硬化细胞内化学疗法的还原糖类作用的跨平台期诱因，也或许是抑止 Dickkopf 关的细胞内 1 化学疗法的可用功效的诱因 1-2

Wnt1 瞬时移动式或许是一种新的低密度脂细胞内受体关的细胞内 5 (LRP5) 单一的还原糖类捷径 3

基本上认为苞甲醇酸-1-磷酸酯是偶联突变，以前或许是抑止转化病患的抗癌药物 4

针对经典 Wnt 瞬时作用于的化学疗法随之而来的挑战有很多：针对低密度脂细胞内受体关的细胞内 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的抑止硬化剂病患的初始剂量虽然是还原糖类的，但就会引发天然 Wnt 肽的叛至，并在原先有所不同剂量的病患中都被放大。随着时间的推移，这种叛至抑止了病患的还原糖类作用，导致「病患跨平台」。2018 年明确了构成 Wnt 瞬时转导和苞甲醇酸-1-磷酸酯瞬时捷径在内的还原（或半还原）瞬时捷径。这些捷径前提受到天然 Wnt 肽叛至的限制尚不明了。攻占 Wnt 肽叛至的其他新方法是阻断多种肽或导入无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-必即可性 JAK 肽时代的要到

Janus 磷酸化（JAK）肽（jakinibs）通过大量肝细胞突变特异性下游瞬时作用于，可理论上病患神经性性性疾病和风湿病性性疾病。以前之前研发出新的 JAK 肽，可以必即可性抑止个体 JAK 肝细胞捷径，拥有更窄肝细胞突变谱，但这些肽与这两项药剂相较如何？

最重要令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 必即可性肽，在银屑病四肢炎的病患中都突出，且不就会意想不到的稳定性问题 1

非甾体类抑止炎药在先的强直性脊柱炎患儿运用于 Filgotinib 突出 2

2 个 III 期流行病学试验表明必即可性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的理论上性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇